ARVIGIL FT - Propiedades

Mecanismo de acción: Se desconoce el mecanismo de acción preciso mediante el cual armodafinilo (R-enantiómero) o modafinilo (mezcla de R y S-enantiómeros) promueven la vigilia. Armodafinilo y modafinilo han mostrado propiedades farmacológicas similares en estudios preclínicos en animales y estudios in vitro. A concentraciones farmacológicamente relevantes, armodafinilo no se une o inhibe varios receptores y enzimas potencialmente relevantes en la regulación del sueño y la vigilia, incluyendo aquellos para serotonina, dopamina, adenosina, galanina, melatonina, melanocortina, orexina-1, orfanina, PACAP o benzodiacepinas, o transportadores para GABA, serotonina, norepinefrina, colina o fosfodiesterasa VI, COMT, GABA transaminasa y tirosina hidroxilasa. Modafinilo no inhibe la actividad de la MAO-B o de la fosfodiesterasas II-IV. La vigilia inducida por el modafinilo puede ser atenuada por el antagonista del receptor a 1 adrenérgico, prazocina; sin embargo, el modafinilo es inactivo en otros sistemas de ensayo in vitro que responden a agonistas a-adrenérgicos. El armodafinilo no es un agonista directo o indirecto del receptor de dopamina. Sin embargo, in vitro, el armodafinilo y el modafinilo se unen al trasportador de dopamina e inhiben la recaptación de dopamina. Para modafinilo, esta actividad ha sido asociada in vivo con un aumento en los niveles extracelulares de dopamina en algunas regiones del cerebro de animales. En ratones modificados genéticamente que carecen del transportador de dopamina (DAT, por sus siglas en inglés), modafinilo carece de actividad promotora de la vigilia, sugiriendo que esta actividad fue DAT-dependiente. Sin embargo, los efectos promotores de la vigilia del modafinilo, a diferencia de los de la anfetamina, no fueron antagonizados por el antagonista del receptor de dopamina, haloperidol, en ratas. Además, alfa-metil-p-tirosina, un inhibidor de la síntesis de dopamina, bloquea la acción de la anfetamina, pero no bloquea la actividad locomotora inducida por el modafinilo. Armodafinilo y modafinilo tienen acciones promotoras de la vigilia similares a los agentes simpaticomiméticos, incluyendo anfetamina y metilfenidato, aunque su perfil farmacológico no es idéntico al de las aminas simpaticomiméticas. Además de sus efectos que promueven la vigilia y la capacidad para aumentar la actividad locomotora en animales, modafinilo produce efectos psicoactivo y eufórico, alteraciones en el estado de ánimo, percepción, pensamiento y sensaciones típicas de otros estimulantes del SNC en humanos. Basado en estudios preclínicos, los 2 principales metabolitos, ácido y sulfona, del modafinilo y armodafinilo, no parecen contribuir a las propiedades activadoras del SNC de los componentes iniciales. Farmacocinética: Absorción: El armodafinilo se absorbe rápidamente después de la administración oral. No se determinó la biodisponibilidad oral absoluta debido a que armodafinilo es insoluble en agua, lo cual impide su administración vía intravenosa. Las concentraciones plasmáticas máximas son alcanzadas aproximadamente a las 2 horas en ayuno. Se considera que el efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad total de armodafinilo es mínimo; sin embargo, el tiempo para alcanzar la concentración máxima (tmáx) podría ser retrasado en aproximadamente 2 a 4 horas si es tomado junto con los alimentos. Ya que el retraso en tmáx también está asociado con una elevación tardía de los niveles plasmáticos, los alimentos pueden potencialmente afectar el inicio y la evolución temporal de la acción farmacológica del armodafinilo. Distribución: El volumen de distribución aparente de armodafinilo es aproximadamente de 42 l. No se dispone de los datos específicos sobre la unión a proteínas de armodafinilo. Sin embargo, el modafinilo se une moderadamente a las proteínas plasmáticas (app 60%) principalmente a la albúmina. Se considera que el potencial de interacciones de armodafinilo con medicamentos que se unen altamente a proteínas es mínimo. Metabolismo: Datos in vivo e in vitro muestran que armodafinilo sufre desamidación hidrolítica, S-oxidación e hidroxilación del anillo aromático, con la subsiguiente glucurónido-conjugación de los productos hidroxilados. La hidrólisis de la amida es la única vía metabólica más destacada, siguiendo en importancia la formación de sulfona por el citocromo P450 (CYP) 3A4/5. Sólo 2 metabolitos alcanzan concentraciones apreciables en el plasma (R-modafinilo ácido y modafinilo sulfona). No se dispone de los datos específicos sobre la disposición de armodafinilo. Sin embargo, el modafinilo es eliminado principalmente a través de metabolismo, predominantemente en el hígado, con menos del 10% del compuesto de origen excretado en la orina. Un total del 81% de la radioactividad administrada fue recuperada en los 11 días post-dosis, predominantemente en la orina (80% vs1% en las heces). Eliminación: Después de la administración oral, armodafinilo exhibe un descenso monoexponencial aparente a partir de la concentración plasmática máxima. La vida media de eliminación es de aproximadamente 15 horas. El clearance del armodafinilo es de aproximadamente 33 ml/min. Edad avanzada: Datos provenientes de estudios realizados en pacientes de edad avanzada sugieren que el clearance del modafinilo puede ser reducido en estos pacientes, como consecuencia directa de la edad y la coadministración de múltiples medicamentos. Por lo tanto se recomienda utilizar una dosis más baja en este tipo de pacientes. Insuficiencia renal: En un estudio de dosis única de 200 mg de modafinilo, la insuficiencia renal crónica grave (clearence de creatinina ≤ 20 ml/min) no influyó significativamente en la farmacocinética de modafinilo, pero la exposición al modafinilo ácido aumentó 9 veces. Insuficiencia hepática: La farmacocinética y el metabolismo de modafinilo fueron examinados en pacientes con cirrosis hepática, el 90% tenía ictericia y todos tenían ascitis. En estos pacientes el clearance disminuyó en aproximadamente un 60% y la concentración en el estado estacionario fue el doble comparada con pacientes normales. La dosis de armodafinilo debe ser reducida en pacientes con insuficiencia hepática.